L'état de la recherche sur Parkinson
Janvier 2019
Dans le monde de la recherche, un nombre important de nouvelles publications sont encore parues en janvier 2019 sur la maladie de Parkinson : 694 articles de recherche ont été ajoutés au Site web Pubmed avec le mot clef Parkinson.
Nous vous présentons ici
les 5 meilleures nouvelles de la recherche sur Parkinson
en janvier 2019
en janvier 2019
1. Le programme australien pour Parkinson:
Sans aucun doute, l’actualité la plus excitante de la recherche sur Parkinson de ce mois (peut-être de l'année!). Le gouvernement australien a annoncé le lancement d’un programme d’essais cliniques de plus de 30 millions de dollars sur cinq ans, qui sera centré sur un vaste essai clinique multi-branches. C'est un début fantastique pour démarrer 2019
Cliquez ici pour lire le communiqué de presse,
cliquez ici pour visiter le site Web de l'APM
et cliquez ici pour lire un article de SoPD sur ce sujet.
2. Des Exosomes passionnants:
Des chercheurs ont démontré que l’utilisation de biomarqueurs dérivés d’exosomes permettait une mesure objective de l’efficacité du traitement exénatide pour Parkinson, à partir d'un simple test sanguin. Les chercheurs ont analysé les «exosomes» - il s’agit de petits sacs ou "vésicules" dérivés de cellules cérébrales - trouvés dans les échantillons de sang de participants au test de Parkinson participant à l’étude clinique Exenatide Phase II, et ils ont découvert que le traitement (le médicament contre le diabète exénatide) avait augmentée la signalisation et production d'insuline à l'intérieur de l'exosome. Les implications sont énormes car celà peut fournir une mesure potentiellement objective de l'efficacité de ce traitement dans le cerveau à partir d'un simple échantillon de sang Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet
et cliquez ici pour lire un article de SoPD sur ce sujet
3. Bactéries dans le cerveau
Une nouvelle découverte qui n'est pas immédiatement liée à la maladie de Parkinson, mais qui pourrait avoir des implications importantes pour la MP : une entreprise de biotechnologie, Cortexyme & une collaboration internationale signalent que Porphyromonas gingivalis - une bactérie impliquée dans l’inflammation des gencives - est présente dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les souris infectées par P. gingivalis commencent à présenter les caractéristiques d’Alzheimer, et un inhibiteur de la protéase bactérien (appelé COR388) sauve un modèle murin
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Fait intéressant, COR388 a déjà terminé un essai clinique de phase I (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
4. L'intestin en question
Des chercheurs ont découvert que des bactéries intestinales produisent une enzyme appelée tyrosine décarboxylase. Cette enzyme convertit efficacement la lévodopa - le traitement de Parkinson - en dopamine, même en présence de tyrosine (un substrat compétitif) et d’inhibiteurs de la décarboxylase. Les chercheurs ont également découvert que des concentrations élevées de cette enzyme compromettaient les concentrations de lévodopa dans le système sanguin des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Les résultats remettent en question le rôle du métabolisme microbien dans la disponibilité des médicaments chez Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
5. Pronostic et sous-types cliniques
Une analyse d’une étude de cohorte rétrospective portant sur 111 personnes atteintes de la maladie de Parkinson confirmée par autopsie suggère que les sous-types cliniques au moment du diagnostic pourraient être utilisés pour estimer l’évolution de la maladie, ce qui pourrait être utile pour fournir un pronostic plus précis chez chaque patient en milieu cliniqueCliquez ici pour en savoir plus à ce sujet.
Plusieurs résultats notables en biologie fondamentale :
Des chercheurs ont découvert que les formes normale et mutante (mutation G2019S) de la protéine LRRK2 associées à la maladie de Parkinson interagissaient avec la translocase de la membrane mitochondriale externe (TOM) : un rôle supplémentaire pour la protéine LRRK2 dans la fonction mitochondriale (Cliquez ici pour en savoir plus).
La protéine de type rhomboïde associée aux présénilines (PARL) est une protéase de la membrane interne de la mitochondrie associée à la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont maintenant trouvé un nouveau rôle dans le maintien de la chaîne respiratoire dans les cellules du cerveau (Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
Des chercheurs ont publié la structure cristallographique du dimère du domaine WD40 de la protéine LRRK2 associée à Parkinson. Les données «suggèrent l’utilité potentielle des inhibiteurs de la LRRK2 kinase dans le traitement des patients de la maladie de Parkinson atteints de mutations du domaine WD40» (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont rédigé un manuscrit sur BioRxiv suggérant que la neuro-inflammation des lésions de Parkinson et l'inflammation des nerfs périphériques due à la lèpre pourrait avoir des mécanismes communs. (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Un résultat non directement liée à la maladie de Parkinson : des chercheurs ont passé au crible des milliers de composés à la recherche de molécules qui interfèrent avec l’interaction protéines-prions des bêta-amyloïde associée à la maladie d’Alzheimer. Un ancien antibiotique qui se décompose en un polymère semble fonctionner.
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Ce n'est pas non plus lié à la maladie de Parkinson, mais quoique… Un chercheur rapporte dans un modèle animal de sclérose en plaques (chez des souris) que les cellules du plasma IgA + dérivés de l'intestin accèdent au cerveau et qu'elles réduisent la neuroinflammation. Ce rôle des cellules circulantes provenant de l'intestin est particulièrement inattendu (Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
Un autre lien entre l'intestin et le cerveau ? L’injection intraveineuse de cellules de C. albicans (non liée à la maladie de Parkinson) (levure pathogène; membre courant de la flore intestinale humaine) provoque une cérébrite localisée, une accumulation de microglie, d'astrocytes activés ET de β-amyloïde associée à la maladie d’Alzheimer autour des cellules de levure. C. albicans est «capable de pénétrer dans la barrière hémato-encéphalique de la souris et d'établir une cérébrite transitoire causant une altération de la mémoire à court terme» - Les souris infectées présentent une légère altération de la mémoire qui disparaît avec un traitement anti-fongique (Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
Analyse intéressante de 6 mutations ponctuelles de l’alpha-synucléine associées aux maladies de Parkinson (A30P, E46K, H50Q, G51D, A53E et A53T): «L’A30P était particulièrement enclin à former des oligomères induits par des ions métalliques, alors que A53T ne présentait que de faibles tendances à former des oligomères» (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
La capacité de mesurer l’activité microgliale dans le cerveau de Parkinson faciliterait grandement l’étude de la neuro-inflammation. Les chercheurs présentent maintenant une nouvelle technique d’imagerie par émission de position (TEP) ciblant un récepteur du facteur stimulant les colonies de macrophages (CSF1R) (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont rapporté que le facteur neurotrophique dérivé d'astrocytes mésencéphaliques (ou MANF) est un régulateur de l'homéostasie chez les jeunes animaux. Pourrait on imaginer une application thérapeutique du MANF dans des conditions métaboliques liées à l’âge telles que la maladie de Parkinson? (Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
Des chercheurs ont démontré que les interneurones cholinergiques striataux amplifient l’excitation thalamostriatale des neurones de la voie striatale indirecte dans les modèles de Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus).
De nouvelles recherches démontrent que la LRRK2 kinase associée à la maladie de Parkinson joue un rôle essentiel dans l’inflammation et l’apoptose induites par le manganèse dans la microglie (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs présentent des résultats suggérant que l’alpha-synucléine associée à la maladie de Parkinson pourrait affecter l’agrégation lysosomale dans les cellules non neuronales, similaire à son rôle dans les vésicules présynaptiques dans les neurones (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Un simple changement transforme les composés de quinazoline d'inhibiteurs en activateurs de la β-glucocérébrosidase (GCase), stabilisant partiellement la GCase et améliorant son activité. Un potentiel thérapeutique pour la maladie de Parkinson GBA? (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont analysé les extraits de 15 variétés différentes d’olives afin d’identifier des composés capables d’inhiber l’agrégation de l’alpha synucléine et la toxicité des oligomères associées à Parkinson. L'oleuropéine se démarque dans les résultats (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont découvert que la cholestérol 24S-hydroxylase (CYP46A1) augmentait la neurogenèse de la dopamine (celà in vitro et in vivo - mais sans effet sur la neurogenèse des zones occulomotrices ou du noyau rouge). Quelles implications pour la greffe de cellules souches à Parkinson? (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
La somatostatine est un modulateur de la transmission inhibitrice GABAergique. De nouvelles recherches suggèrent que les niveaux de somatostatine sont réduits dans les neurones GABAergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites chez des patients porteurs de variants de Parkinson. Une déficience en somatostatine dans les neurones GABAergiques du cortex frontal «pourrait-elle conduire à des symptômes moteurs et / ou non moteurs de Parkinson via la régulation du déséquilibre excitateur-inhibiteur du réseau neuronal»?
(Cliquez ici pour en savoir plus).
Des chercheurs ont découvert que l'herbicide Linuron amplifiait les activités pro-inflammatoires des astrocytes (en activant la signalisation via le récepteur sigma 1, l'enzyme nécessitant l'inositol-1α (IRE1α) et la protéine de liaison 1 X-box XBP1). Des implications pour le Parkinson? (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
L'inflammasome est activé dans les cellules souches hématopoïétiques âgées (CSH). De nouveaux résultats suggèrent que l'activation aberrante initiée par le stress mitochondrial de l'inflammasome NLRP3 est un facteur réversible du déclin fonctionnel du vieillissement des CSH (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
L'Ukgansan est un médicament traditionnel d’Asie de l’Est composé de 7 plantes médicinales. Des chercheurs coréens rapportent maintenant que l'Ukgansan complète la L-Dopa en améliorant la perte de cellules dopaminergiques et les dyskinésies induites par la L-Dopa dans un modèle de Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus).
Des chercheurs ont découvert que la trodusquémine entraînait plus de formation d’agrégats Aβ42 associée à la maladie d’Alzheimer, mais moins de toxicité induite par Aβ42. Cette molécule déplace les oligomères des membranes cellulaires. Des implications pour le Parkinson? (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont rédigé un article sur BioRxiv suggérant que la protéine chaperone Hsc70 pourrait corriger un défaut de recyclage des vésicules au niveau des synapses provoqué par des taux élevés d’alpha synucléine (associée à la maladie de Parkinson)
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Des chercheurs ont démontré qu'un traitement génétique programmable (inductible par la doxycycline) par le GDNF (le facteur neurotrophique dérivé de cellules gliales) peut favoriser la survie des neurones moteurs et la croissance des axones chez les rongeurs. «L'expression persistante du GDNF a altéré la régénération des axones en induisant le piégeage des axones. Ces résultats démontrent que l’expression programmée peut résoudre l’effet délétère de la délivrance incontrôlée de facteurs de croissance et montre qu’une thérapie génique par facteur de croissance inductible peut être utilisée ». Des implications pour le Parkinson? (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Les variants génétiques LRRK2 associés à la maladie de Parkinson affectent les dimères différemment: les mutations R1441C et I2020T augmentent toutes les deux le taux de formation de dimères; alors que le mutant du domaine de la kinase G2019S est similaire à WT, le variant du facteur de risque G2385R déstabilise les dimères (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont présenté de nouvelles pièces du puzzle associées à la mitophagie / autophagie PINK1 / PARKIN (élimination / recyclage des déchets cellulaires) qui sont susceptibles d’être affectées par la maladie de Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
L'αB-crystallin (CRYAB) est une petite protéine de choc thermique qui agit comme un inhibiteur naturel de l'autophagie des astrocytes. La réduction des niveaux de CRYAB a remarquablement favorisé l'élimination des fibrilles de α-synucléine associées à la maladie de Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont publié un manuscrit sur BioRxiv, qui fournit un cadre pour comprendre le rôle des oligodendrocytes dans la maladie de Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Un nouveau manuscrit sur BioRxiv démontre que l’amplification cyclique des repliements incorrects de protéines (PMCA) peut reproduire certaines caractéristiques de l’agrégation et de la propagation par les particules d’alpha-synucléine associée à la maladie de Parkinson (Cliquez ici pour en savoir plus).
Des chercheurs ont publié un manuscrit intéressant sur BioRxiv décrivant comment l’absence d’un allèle Engrailed1 peut augmenter la virulence de l’alpha synucléine associée à la maladie de Parkinson. Un nouveau modèle utile à double frappe (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Le resvératrol, extrait naturel de raisin rouge, produit des effets neuroprotecteurs dans un modèle de culture cellulaire de Parkinson par modulation de la dynamique mitochondriale et de l’autophagie régulée par les gènes ERK1 / 2 (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
CGP37157 est un inhibiteur de l’échangeur mitochondrial Na + / Ca2 +. Il semble protéger les neurones du striatum des effets de l'alpha-synucléine (cliquez ici pour en savoir plus).
Un nouveau modèle de souris prodromal intéressant pour étudier la pathogenèse de la maladie et développer de nouvelles thérapies pour Parkinson. Il permet également de révéler le mécanisme par lequel le déficit en GBA hétérozygote contribue à la Maladie de Parkinson (via un métabolisme anormal des lipides et une altération de l'alpha-synucléine - Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
La α-synucléine d'homogénats de cerveau de patients souffrant d'atrophie multi-systèmatisée (MSA) conserve sa capacité de se propager entre deux lignées de souris distinctes, ce qui prouve de manière convaincante que la MSA est semblable à une maladie à prion (Cliquez ici pour en savoir plus).
Une nouvelle preuve de principe intéressante selon lequel le ciblage des voies métaboliques nucléotidiques pour limiter la production d'adénosine et la neuro-inflammation chez Parkinson pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Des chercheurs ont découvert que la plasticité de la région du noyau rouge du cerveau permet de compenser le contrôle des mouvements dysfonctionnel, ce qui peut expliquer en partie pourquoi certains primates développent une maladie de Parkinson stable (Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Nouveaux essais cliniques
- Un essai clinique de transplantation de microbiome intestinal dans la maladie de Parkinson a été lancé en Belgique ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- L’essai clinique «NAPS» ( Niacin for Parkinson’s ) a été enregistré. Son objectif est de déterminer si une supplémentation en vitamine B3 (niacine ou niacinamide) sur 18 mois peut réduire l'inflammation et / ou améliorer les symptômes moteurs / non moteurs de la maladie de Parkinson ( Cliquez ici pour en savoir plus).
- L'essai clinique NAD-PARK a été enregistré. Il s'agit d'un essai pilote randomisé à double insu portant sur le nicotamide riboside chez 30 personnes atteintes de Parkinson naïves aux médicaments. 4 semaines; 500 mg x 2 / jour (ou placebo); Résultat principal: FDG-PET ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- Une nouvelle étude clinique sur Sargramostim dans le traitement de la maladie de Parkinson a débuté. Elle a été mise en place pour évaluer l'innocuité d'un schéma thérapeutique de 6 mois 'Leukine' administré pendant 5 jours (semaine) + 2 jours de vacances (week-end). Signes cliniques et biomarqueurs à évaluer ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- Une étude clinique de phase I de transplantation de cellules ouverte de cellules neurales autologues dérivées de cellules IPS a été enregistrée pour étudier la sécurité et l'efficacité de Parkinson. 10 participants seront greffés dans cette étude chinoise ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Actualités des essais cliniques
- Les résultats des essais cliniques de phase I de Kainos Medicine paraissent bons: le KM-819 est un inhibiteur à petite molécule de FAF1. Une étude randomisée, à double insu et à double insu, contrôlée par placebo et portant sur une augmentation progressive de la dose chez des volontaires sains, a montré que ce médicament était sans danger / tolérable, sans EIG lié au médicament ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- La société de biotechnologie en thérapie génique Voyager Therapeutics a annoncé une mise à jour de son programme clinique VY-AADC pour la maladie de Parkinson. Le nombre de sujets participant à l'essai de phase II RESTORE-1 est maintenant de 100 et prévoit un essai de phase 3 parallèle parallèle (RESTORE-2) de taille similaire ( Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour en savoir plus sur la thérapie génique) .
- Yoyager Therapeutics & Neurocrine Biosciences a annoncé la mise en place d'une collaboration stratégique en matière de développement et de commercialisation de l'ataxie de Parkinson & Friedreich ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- Nous attendons toujours les résultats / nouvelles des essais cliniques de phase I et de phase IIa, mais Enterin lance des essais cliniques de phase IIb 'KARMET' portant sur le traitement par ENT-01 administré par voie orale pour le traitement de la maladie de Parkinson - les choses se passent vite en 2019 ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- Le zonisamide est un médicament utilisé pour traiter l'épilepsie et la maladie de Parkinson. Des chercheurs ont maintenant découvert que l'administration de zonisamide améliorait la β-oxydation des acides gras mitochondriaux, qui est supprimée lors de la MP ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- La société Denali Therapeutics , spécialisée dans les inhibiteurs de la LRRK2 axée sur la maladie de Parkinson, s'associe à la société leader dans les technologies de transmission de gènes par des vecteurs viraux, Sirion Biotech, pour "accroître la disponibilité de protéines thérapeutiques dans le cerveau" ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- Collaborative Medicinal Development a annoncé les résultats de son étude ouverte de phase I / II sur le CuATSM dans le traitement de la neuropathie motrice / SLA. Pendant plus de 24 semaines de traitement, les patients atteints de SLA sporadique présentaient un ralentissement spectaculaire de la progression de la maladie. CuATSM est actuellement testé dans le cadre d'un essai clinique de phase II sur la maladie de Parkinson ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
- Acorda Therapeutics annonce la publication des résultats de l’essai clinique de phase III INBRIJA / CVT-301 (L-dopa inhalable - Cliquez ici pour en savoir plus et cliquez ici pour lire le communiqué de presse).
- Une étude clinique randomisée (avec un suivi de trois mois) d' un programme d'exercices aquatiques à deux tâches a permis d'améliorer la mobilité fonctionnelle, l'équilibre et la démarche des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- L’analyse groupée des données de deux essais cliniques de phase 3 (et de leurs extensions ouvertes) de l’efficacité à long terme de l’opicapone dans un syndrome de Parkinson fluctuant suggère que l’ opicapone réduisait de manière constante le temps d’arrêt et l’augmentation du temps d’intervention sans augmenter les dyskinésies ( Cliquez ici pour lire plus à ce sujet).
- Theravance Biopharma vient de doser le premier participant à son essai clinique de phase III sur l' ampréloxétine (TD-9855) pour le traitement de l'hypotension orthostatique neurogène symptomatique dans le Parkinson, la MSA et la défaillance autonome pure (FAP) ( Cliquez ici pour en savoir plus sur).
- Une étude de phase 3 à long terme et ouverte en ouvert sur la rasagiline, inhibiteur de la MAO-B, chez des patients japonais atteints d'une maladie de Parkinson précoce indique que le traitement était bien toléré avec une amélioration soutenue des symptômes moteurs, ce qui étayait son utilisation au Japon ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet) .
- Sanofi Genzyme présentera l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de son essai clinique sur Venglustat oral contre la maladie de Parkinson associée à la GBA lors de la réunion annuelle WORLD Symposia en février ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
- Prana Therapeutics a annoncé que la FDA américaine avait décerné le titre de médicament orphelin à sa molécule phare , PBT434 , pour le traitement de l’atrophie multisystémique (MSA) - PBT434 est déjà en phase de test pour le traitement de la maladie de Parkinson ( Cliquez ici pour en savoir plus ).
- Le groupe d'étude Levodopa dans EArly Parkinson (ou LEAP) indique que Ldopa + carbidopa n'a pas eu d'effet modificateur de la maladie sur une période de 80 semaines; 445 patients assignés au hasard: 222 = groupe débutant avec Ldopa & 223 = groupe débutant avec retard; aucune différence dans les taux de dyskinésie, etc. ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
Cet article est basé sur le travail du docteur Simon directeur de recherche au Cure Parkinson’s Trust, avec son aimable autorisation.
Une grande partie du matériel utilisé pour cet article a été collectée à partir du fil Twitter associé à son site web Science of Parkinson
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