La vitamine B12 et LRRK2

La Vitamine B12 et la protéine LRRK2

Environ 1 personne sur 100 atteinte de la maladie de Parkinson possède une mutation génétique sur un gène appelé LRRK2. Cette mutation entraîne des modifications de l'activité de la protéine LRRK2, qui est fortement soupçonnée d'influer sur l'évolution de la maladie de Parkinson. De nombreuses sociétés de biotechnologie développent actuellement des nouveaux médicaments qui cherchent à moduler l'activité de cette protéine. Tout récemment une publication vient d'identifier une nouvelle approche thérapeutique très simple de modulation LRRK2 :  la vitamine B 12 - et si cette recherche peut être reproduite de manière indépendante, elle pourrait fournir à certains des malades de Parkinson une autre approche du traitement de leur maladie. Dans l'article d'aujourd'hui, nous vous proposons d'examiner ce qu'est LRRK2, de regarder ces nouveaux résultats de recherche sur la vitamine B12 et de discuter de ce qui pourrait se passer par la suite.

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Vous connaissez cette personne? C'est  Sergey Brin.

Vous avez peut-être entendu parler de lui - il était l'un des fondateurs d'une petite entreprise appelée «Google». Apparemment, il a un job intéressant lié à internet.

 

Ayant fait fortune en changeant la façon dont nous trouvons nos informations, il se tourne maintenant vers d'autres projets. Un de ces autres projets nous tient à cœur: Parkinson.
 
Pourquoi s'intéresse-t-il à la maladie de Parkinson?
 
En 1996, la mère de Sergey a commencé à ressentir un engourdissement dans ses mains. Au départ, on pensait qu'il s'agissait d'un peu de RSI (microtraumatismes répétés). Mais ensuite, sa jambe gauche a commencé à glisser. En 1999, à la suite d’une série de tests et d’évaluations cliniques, la mère de Sergey a été diagnostiquée comme étant atteinte de la maladie de Parkinson.
 

La famille Brin - Sergey et sa mère à droite. Source: CS

 

Ce n’était pas la première fois que la famille était touchée par la maladie: la grand-tante de Sergey était également atteinte de la maladie de Parkinson.
 
Compte tenu de ces antécédents familiaux, Sergey et sa mère ont décidé de faire analyser leur ADN à la recherche d'erreurs génétiques (également appelées «mutations») associées à un risque accru de développer la maladie de Parkinson. Et ils ont découvert qu'ils portaient tous deux une variante génétique dans un gène (une section de l'ADN fournissant les instructions pour la fabrication d'une protéine) appelé PARK8 - l'un des gènes associés à la maladie de Parkinson ( Cliquez ici pour en savoir plus sur la génétique de la maladie de Parkinson et les gènes PARK).
 
Le gène PARK8 est également connu sous le nom de kinase 2 à répétition riche en leucine (ou LRRK2).
 
Qu'est-ce que LRRK2?

Également connu sous le nom de « Dardarin » (du basque «dardara» qui signifie «trembler»), LRRK2 est une enzyme qui remplit de nombreuses fonctions au sein de la cellule, elle aide à déplacer des éléments à l'intérieur de la cellule et elle est impliqué dans la gestion de l'énergie (dans la fonction mitochondriale).

 

Les nombreuses fonctions de LRRK2. Source: Researchgate

Le gène LRRK2 est composé de nombreuses régions différentes. Comme vous pouvez le voir sur l'image ci-dessous, les régions du gène LRRK2 ont différentes fonctions:

Les régions et les fonctions associées du gène LRRK2. Source: Intechopen

Les variants génétiques au sein du gène LRRK2 sont reconnues comme les mutations les plus courantes en ce qui concerne l’augmentation du risque de développer la maladie de Parkinson (comme je l’ai mentionné dans l’introduction, les variants de LRRK2 sont présents dans environ 1 à 2% des cas de Parkinson). .

La structure de Lrrk2 et où se trouvent diverses mutations. Source: Intech

Comme le suggère l'image ci-dessus, les mutations du gène PARK8 sont également associées à la maladie de Crohn ( Cliquez ici pour plus d'informations à ce sujet), bien que cette mutation se situe à un emplacement différent de celui associé à la maladie de Parkinson. Et une mutation LRRK2 particulièrement courante associée à la maladie de Parkinson - appelée G2019S - est également associée à un risque accru de certains types de cancer, en particulier des cancers liés aux hormones et du sein chez les femmes - Cliquez ici pour en savoir plus. Si vous avez une mutation G2019S, vous n'avez aucune raison de paniquer, mais il est bon de connaître cette association et de passer régulièrement des examens.
La mutation G2019S (le nom désigne son emplacement sur le gène) est la mutation LRRK2 la plus commune. Chez certaines populations, il est présent chez 40% des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet). Mais ce qui est intéressant avec cette mutation, c’est qu’elle donne naissance à une enzyme LRRK2 hyperactive .
 

La structure de la protéine LRRK2. Source: Wikipedia

En tant que protéine, LRRK2 interagit avec de nombreuses protéines et vous pouvez facilement imaginer que, dans un environnement aussi finement équilibré que celui des cellules, une forme «hyperactive» mutante de LRRK2 va poser problème.  

On pense que les conséquences de cette forme de protéine LRRK2 constamment active ont une influence sur la mort cellulaire dans la maladie de Parkinson associée à LRRK2.
 
C'est pourquoi, de nombreuses sociétés de biotechnologie recherchent des composés qui aident à inhiber ou à moduler l'activité de la LRRK2 ( Cliquez ici pour lire un précédent article de SoPD concernant un exemple d'entreprise de biotechnologie appelée Denali , qui adopte cette approche).
 

Un problème avec ces inhibiteurs, cependant, est qu'ils sont tous compétitifs avec l'ATP.

 
Qu'est-ce que ça veut dire?
 
L'adénosine triphosphate (ou ATP) est le carburant sur lequel fonctionnent les cellules. Il s'attache à diverses protéines et  «alimente» leur fonction en énergie.
 
L'ATP a souvent besoin d'aide pour se lier aux différentes protéines, et c'est là que les enzymes entrent en scène. Ils saisissent l'ATP et l'aident à l'attacher à une protéine afin qu'elle puisse remplir sa fonction.
 
L'ATP s'insère sur un site de liaison (ou poche) de l'enzyme puis l'enzyme va  attacher l'ATP à une protéine spécifique (appelée substrat protéique). Dans l'image ci-dessous, sur le côté gauche (panneau a), vous verrez une caricature d'un substrat protéique (le carré orange) et d'une molécule d'ATP. Seuls, ils ne peuvent rien faire ensemble, mais une fois qu'une protéine kinase (une enzyme - la structure noire) est ajoutée à l'image, l'ATP peut être lié au substrat protéique et sa fonction peut se produire.

Source: cell

Les composés compétitifs de l'ATP se lient au même site que l'ATP, mais l'enzyme ne peut rien en faire, ce qui bloque la fonction de la voie biologique impliquée (voir le panneau b de l'image ci-dessus).
 
De nombreux médicaments tirent parti de ce processus simple pour bloquer des fonctions biologiques spécifiques. C'est une cible attrayante pour les sociétés pharmaceutiques qui souhaitent développer de nouvelles thérapies et des méthodes sophistiquées de filtrage / filtrage ont été développées pour permettre l'identification de composés qui empêchent certaines enzymes de se lier à l'ATP.
Il y a cependant quelques problèmes avec cette approche.
 
Premièrement, les sites auxquels l'ATP se lie présente un degré élevé de similitude dans de nombreuses enzymes et protéines, ce qui signifie que les composés mis au point pour tirer parti de cette approche risquent de ne pas être extrêmement sélectifs.  

De plus, concurrencer l'ATP dans une cellule n'est pas une tâche facile - il y a beaucoup d'ATP dans une cellule! Ainsi, les composés concurrents de l'ATP doivent être bons pour entrer en compétition avec l'ATP. présent. Parfois, des doses élevées sont nécessaires.
 
Par conséquent, l'intérêt pour le développement d'inhibiteurs qui ne soit pas des compétiteurs de l'ATP a considérablement augmenté au fil des ans. Les inhibiteurs compétitifs non-ATP sont des composés qui se lient à l'enzyme et bloquent sa capacité à remplir sa fonction, indépendemment de la liaison avec l'ATP  (voir le panneau b de l'image ci-dessus).
 
Je vois. Existe-t-il des inhibiteurs de LRRK2 qui ne soient pas compétiteurs de l'ATP?
 
Jusqu'à récemment, la réponse était fondamentalement «non».
 
À la fin de l'année dernière (2018), une vaste étude de criblage de 63 400 petites molécules a été menée dans le but de rechercher des inhibiteurs de la LRRK2 non ATP  compétitifs( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet). 21 composés ont été identifiés dans ce criblage, parmi lesquels figurait le LDN-22684, qui avait déjà été identifié comme inhibiteur de l'activité de la LRRK2 ( Cliquez ici pour en savoir plus sur cette recherche précédente).

 
Plus récemment, cependant, les chercheurs à l'origine de cette précédente étude de criblage ont publié ce nouveau rapport:
Titre: La vitamine B ₁₂ module l'activité de la kinase LRRK2 dans la maladie de Parkinson par le biais d'une régulation allostérique et confère une neuroprotection
Auteurs: Schaffner A, Li X, Gomez-Llorente Y, Leandrou E, Memou A, Clemente N, Yao C, Afsari F, Zhi L, Pan N, Morohashi K, Hua X, Zhou MM, Wang C, Zhang H, Chen. SG, Elliott CJ, Rideout H, Ubarretxena-Belandia I, Yue Z
Journal: Cell Res. 11 mars 2019 [Publication en ligne avant l'édition papier]
PMID: 30858560
 
Dans cette étude, les chercheurs ont mené une expérience de criblage à haut débit d'une bibliothèque de 2 080 composés approuvés par la FDA pour leur capacité à réduire l'activité de la LRRK2 et ont découvert quelque chose de très intéressant: le composé naturel 5′-désoxy- adénosylcobalamine (ou tout simplement AdoCbl) était un modulateur allostérique de l'activité de la kinase LRRK2-G2019S.
  
Wouhaou - je n'ai rien compris.  Pouvez vous nous expliquer ce que celà signifie?
 
Ok, commençons par AdoCbl.

AdoCbl (également connu sous le nom de coenzyme B ₁₂ , de cobamamide et de dibencozide) est l'une des formes enzymatiquement actives de la vitamine B ₁₂.
 
Ah bon? Combien y a-t-il de «formes» de vitamine B ₁₂ ?

La vitamine B ₁₂ est l’une des huit vitamines B et se présente sous quatre formes (ou vitamères ) de B ₁₂ :

• Adénosylcobalamine (AdoCbl) - une des formes enzymatiquement actives
• Méthylcobalamine (également appelée cobalamine) - est l’autre forme enzymatiquement active
• Hydroxycobalamine - n'est normalement pas présente dans le corps humain
• Cyanocobalamine - ne se produit normalement pas dans la nature

AdoCbl est l'une des formes les plus répandues de B ₁₂ dans les cellules de notre corps. Dans les mitochondries (les centrales de cellules), AdoCbl joue un rôle important. Une carence en AdoCbl conduit à une altération de la production d'ATP (le même ATP que nous avons discuté ci-dessus) et, par conséquent, conduit à une fatigue et un épuisement chroniques, etc.
Ok, et qu’en est-il de la partie "modulateur allostérique"?
La modulation allostérique fait référence à la régulation d'une enzyme via la liaison d'une molécule effectrice sur un site autre que le site enzymatique actif de l'enzyme. Comme le montre l'image ci-dessous, la modulation allostérique peut être inhibitrice ou, au contraire, entraîner l'activation d'une enzyme.
 

Modulation allostérique. Source: Khanacademy

A
doCbl est donc l’une des deux formes enzymatiquement actives de la vitamine B ₁₂ et ce nouvel article de recherche suggère qu’elle peut moduler la forme hyperactive de la protéine LRRK2?

Exactement.

Les chercheurs ont découvert que parmi les 4 formes de vitamine B ₁₂ , seul AdoCbl avait la capacité d'inhiber la protéine hyperactive LRRK2-G2019S. Les autres formes de vitamine B ₁₂ pouvaient modifier le comportement normal de la protéine LRRK2, mais seul AdoCbl était capable d'inhiber la protéine LRRK2-G2019S. Et il l'a fait en se liant directement à la protéine.
 
Fait intéressant, les enquêteurs ont constaté qu'AdoCbl avait provoqué des modifications conformationnelles de la protéine LRRK2 et perturbé la dimérisation des protéines LRRK2.
 
Que signifie "dimérisation"?
 
Les protéines LRRK2 ne peuvent fonctionner que lorsqu'elles se lient à d'autres protéines LRRK2 ( Cliquez ici et ici pour en savoir plus à ce sujet). Cette liaison ensemble est appelée dimérisation.
 

La dimérisation de LRRK2. Source: Researchgate

 

Et AdoCbl bloque la dimérisation de LRRK2? Donc, LRRK2 ne peut pas fonctionner?
 
Cela réduit fortement les niveaux d'activité de la LRRK2 (aussi bien que la plupart des inhibiteurs de la LRRK2 en cours de développement).
 
 Mais également, en modifiant la forme de la protéine LRRK2, AdoCbl provoquerait la protéolyse de LRRK2 : la dégradation de la protéine. C’est quelque chose que les autres inhibiteurs de LRRK2 ne font pas.
 
Intéressant. Et est-ce que cela aide les cellules à survivre?
 
Oui. Les chercheurs ont tout d'abord découvert que le traitement AdoCbl protégeait les neurones dopaminergiques dans un modèle animal utilisant des vers microscopiques (C. elegans) modifiés génétiquement pour produire la protéine hyperactive LRRK2-G2019S.
 
Aussi impressionnant que cela puisse paraître, ces vers n'ayant que 8 neurones dopaminergiques, les investigateurs ont testé le traitement AdoCbl sur un modèle de mouche associé à la maladie de Parkinson associée à LRRK2-G2019S (en particulier, ils ont testé AdoCbl sur les problèmes visuels associés au modèle), ainsi que sur un modèle de souris de LRRK2-Parkinson.
 
Dans les deux cas, le traitement par AdoCbl a empêché la neurotoxicité.
 
Les chercheurs ont conclu leur étude en suggérant qu'ils avaient identifié " une nouvelle classe de modulateur de la LRRK2 kinase pouvant être utilisée pour sonder la relation structure-fonction de LRRK2 et développer de nouveaux inhibiteurs allostériques de LRRK2 ".
 
Ils admettent que la découverte est curieuse, car « la structure de la vitamine B12 ne ressemble à aucun inhibiteur de kinase connu, et qu'aucune inhibition de kinases par la vitamine B12 n’a jamais été rapportée ».
 
Les chercheurs ont également spéculé - et c’est là où les choses deviennent vraiment intéressantes - que les résultats pourraient aider à expliquer certains problèmes liés à la maladie de Parkinson associée à LRRK2, tels que la pénétrance et la progression. Cela signifie que les niveaux tissulaires d'AdoCbl pourraient éventuellement aider à expliquer pourquoi certaines personnes portant le variant LRRK2-G2019S ne développent pas la maladie de Parkinson et que les différences de niveaux tissulaires d'AdoCbl pourraient également aider à expliquer les différences de vitesse de progression de Parkinson différentes personnes atteintes de MP associée à LRRK2.


De plus en plus intéressant. Est-ce que la maladie de Parkinson a déjà été associée à la vitamine B ₁₂ ?
 
Il est important ici de comprendre que les faibles niveaux de vitamine B ₁₂ sont assez fréquents et touchent 10 à 20% des personnes de plus de 60 ans. ( Cliquez ici et ici pour en savoir plus à ce sujet).
 
Et, oui, certaines associations entre la maladie de Parkinson et la vitamine B ₁₂ ont été établies. En fait, une méta-analyse de recherches précédemment publiées sur ce sujet a été effectuée il y a quelques années:
 
Titre: Associations entre les vitamines B et la maladie de Parkinson
Auteur: Shen L.
Journal: Nutrients. 27 août 2015; 7 (9): 7197-208.
PMID: 26343714 (Ce rapport est OUVERT si vous souhaitez le lire)

Dans cette étude, l'investigateur a regroupé les données de 10 rapports précédents et a constaté que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson avaient en moyenne un niveau de vitamine B ₁₂ inférieur à celui des sujets témoins. Cette étude a également révélé qu'un apport alimentaire plus élevé en vitamine B ₆ pourrait être associé à une réduction du risque de développer la maladie de Parkinson (nous y reviendrons dans une prochaine publication), mais rien n'indique que cette possibilité soit associée à la vitamine B12.
Plus récemment, de nouvelles preuves de niveaux plus bas de vitamine B ₁₂ dans la maladie de Parkinson récemment diagnostiquée ont été publiées:
Titre: Les niveaux de vitamine B12 et d'homocystéine prédisent différentes évolutions dans la maladie de Parkinson précoce.
Auteurs: Christine CW, Auinger P, Joslin A, Yelpaala Y, Green R; Parkinson Study Group-DATATOP Investigators.
Journal: Mov Disord. 2018 mai; 33 (5): 762-770.
PMID: 29508904
 
Dans cette étude, les chercheurs ont mesuré la vitamine B₁₂ dans 680 échantillons de sérum , complétés par 456 échantillons de suivi.
 
Le sérum est le composant liquide du sang lorsque les cellules et les facteurs de coagulation sont éliminés. Le sérum a été collecté chez des personnes récemment diagnostiquée avec la maladie de Parkinson, sans traitement, qui participaient à l'étude DATATOP.

 
DATATOP était un essai randomisé en double aveugle qui avait été mis en place pour vérifier si un traitement par déprényl ( chlorhydrate de sélégiline) et / ou par l’antioxydant, alpha-tocophérol pourrait ralentir la progression de la maladie de Parkinson. 800 participants avaient été recrutés pour cette étude entre 1987 et 1988. L'étude n'a démontré aucun effet bénéfique des molécules étudiées, mais comme vous pouvez le constater, les données recueillies dans le cadre de cette étude génèrent encore des données intéressantes vingt ans plus tard.
 
Dans l’échantillon de personnes recrutées, 13% des participants présentaient des taux faibles de B ₁₂ et, lors de l’évaluation de suivi, les investigateurs ont constaté que ces taux étaient associés à une plus forte détérioration de la mobilité (le délai moyen entre le traitement de base et le suivi était de 17 mois), par rapport aux participants ayant des taux bas normaux de vitamine B ₁₂ .
 
Fait intéressant, bien que les chiffres soient faibles et les différences non statistiquement significatives, il existait une tendance à la progression plus lente des signes cliniques (modifications UPDRS annualisées moins importantes) chez les participants à l’étude dont le statut en B ₁₂ s’était amélioré au cours de l’étude.
 
La vitamine B₁₂ a-t-elle déjà été testée lors d'essais cliniques?
 
Il y a 10 ans, à l'Université Emory, une étude a exploré le statut en vitamine B ₁₂ et la réponse à la supplémentation en vitamine B ₁₂ chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, mais cet essai a pris fin et je ne suis au courant d'aucun résultat rendu public ( Cliquez ici pour en savoir plus sur cet essai).
 
Au-delà de cet essai, je ne suis au courant d'aucun autre essai clinique de la vitamine B ₁₂ dans le traitement de la maladie de Parkinson (n'hésitez pas à me corriger si vous en connaissez un).

 
Le professeur Zhenyu Yue (de la faculté de médecine Icahn au mont Sinaï ), scientifique principal de ce nouveau rapport, a suggéré: « Bien qu'il faille plus de travail et de meilleurs modèles animaux pour démêler la biochimie complexe et les voies moléculaires de la maladie de Parkinson, Il doit être possible de mettre en place des études sur l'homme pour voir si la consommation de vitamine B₁₂ peut ralentir la progression »de la maladie ( Source ).

 
Voyons ce qui se passe.
Comment puis-je me procurer de la vitamine B ₁₂ ?
 
Avant de passer à votre site Web de suppléments de santé préféré, vous devez comprendre que les nouvelles recherches doivent être reproduites indépendamment . Nous avons déjà connu ce genre de rodéo émotionnel. Régulièrement, de nouvelles données intéressantes sur la maladie de Parkinson débouchent sur des résultats étonnants mais souvent les chercheurs ont des difficultés à reproduire ces résultats. Je ne remets pas ici en question les résultats de l'étude dont je vous parle (je pense qu'ils sont vraiment intéressants), je suggère simplement que la chose prudente à faire est d'attendre que les autres démontrent également l'effet.
 
Cela dit, la vitamine B₁₂ est présente naturellement dans un certain nombre d'aliments et est considérée comme très sûre.
 
On le trouve  dans les produits d'origine animale (comme le poisson, la viande, la volaille, les œufs, le lait et les produits laitiers) et généralement pas dans les aliments d'origine végétale.

 
Source: Myfooddata

Toutes les formes de vitamine B ₁₂ sont absorbées avec une efficacité similaire dans le flux sanguin et sont réduites à la molécule centrale de cobalamine une fois à l'intérieur de la cellule. Elles peuvent ensuite être converties en AdoCbl - quelle que soit la forme de B ₁₂ ingérée ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
 
Une autre piste thérapeutique serait de créer des bactéries intestinales susceptibles de libérer de la vitamine B ₁₂ (nous avons discuté d'une idée similaire dans une précédente publication de SoPD - cliquez ici pour lire cette publication). Très récemment, des chercheurs ont généré une bactérie E. coli capable de réaliser cet exploit:
Titre: Ingénierie métabolique d'Escherichia coli pour la biosynthèse de novo de la vitamine B12.
Auteurs: Fang H, Li D, Kang J, Jiang P, Sun J, Zhang D.
Journal: Nat Commun. 21 novembre 2018; 9 (1): 4917.
PMID: 30464241 (Ce rapport est un accès ouvert si vous souhaitez le lire.)
 
Il pourrait être intéressant de rechercher si des bactéries intestinales génétiquement modifiées qui sécrètent de façon continue la vitamine B ₁₂ lors de leur passage dans le système gastro-intestinal peuvent réduire l'activité de la LRRK2 dans un modèle de Parkinson associé à la LRRK2. De toute évidence, il faudra déterminer la capacité du B12 sécrétée à accéder au cerveau, mais même si le B ₁₂ n’atteint pas le cerveau, il pourrait contribuer à réduire l’activité de la LRRK2 dans les cellules immunitaires périphériques, ce qui pourrait être bénéfique ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).

 
Qu'en est-il des personnes qui n'ont pas de Parkinson associé à LRRK2? Cette nouvelle recherche pourrait-elle les aider aussi?

L'année dernière, ce rapport de recherche a été publié:
Titre: Activation de LRRK2 dans la maladie de Parkinson idiopathique
Auteurs: Di Maio R, Hoffman EK, Rocha EM, Keeney MT, Sanders LH, De Miranda BR, Zharikov A, Van Laar A, Stepan AF, Lanz TA, Kofler JK, Burton EA, Alessi DR, Hastings TG, Greenamyre JT.
Journal: Science Translational Medicine du 25 juillet 2018: 10 (451), eaar5429.
PMID: 30045977
 
Dans cette étude, les chercheurs ont étudié l'activité de la LRRK2 sur des coupes de cerveau post mortem chez 7 personnes décédées atteintes de la maladie de Parkinson idiopathique (ou spontanée) et les ont comparées à des coupes de cerveau de 8 témoins sains. La maladie de Parkinson idiopathique est toute forme de maladie de Parkinson qui ne peut pas être immédiatement associée à un facteur causal particulier. La plupart des formes de la maladie de Parkinson sont idiopathiques, tandis que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson résultant de mutations génétiques sont considérées comme non idiopathiques .
Les chercheurs ont utilisé des sections du cerveau d'une région appelée cerveau moyen, qui contient une région appelée substance noire (la substance noire), la zone du cerveau où résident les cellules productrices de dopamine. Ces cellules sont particulièrement touchées par la maladie de Parkinson. Environ 50% d’entre elles sont perdues au moment du diagnostic.

Les neurones dopaminergiques à pigmentation foncée de la substantia nigra sont réduits dans le cerveau de Parkinson (à droite). Source: Memorangapp

À la surprise des chercheurs, les neurones dopaminergiques restants des cas de Parkinson idiopathique ont montré une augmentation d'environ 4 à 6 fois le nombre de marqueurs de l'activité de la LRRK2 (par rapport au cerveau témoin). Cela a suggéré aux chercheurs que la protéine LRRK2 normale est fortement activée dans la maladie de Parkinson.
 

Les cerveaux de contrôle (en haut) ont de faibles niveaux d'activité de LRRK2 (représentés en rouge et gris dans les panneaux du centre et de droite), alors que les cerveaux de Parkinson (en bas) ont des niveaux élevés. Les panneaux à l'extrême gauche montrent les neurones à dopamine en bleu. Source: STAT

Fait intéressant, cette augmentation des niveaux de LRRK2 n'était pas au neurones dopaminergiques : La microglie - les cellules immunitaires résidentes dans le cerveau présentaient également deux fois les niveaux normaux d'activité de la LRRK2.
 

Différents types de cellules dans le cerveau. Source: Dreamstime

Les enquêteurs ont ensuite examiné l'évolution des niveaux d'activité de la LRRK2 dans un modèle animal de la maladie de Parkinson - en particulier, un modèle impliquant une toxine de pesticide (appelée Rotenone). Lorsqu'ils ont examiné les neurones dopaminergiques chez les animaux traités à la roténone, les chercheurs ont observé une augmentation de 10 fois de certains marqueurs de l'activité de la LRRK2. Ils ont également signalé une perturbation des marqueurs d'élimination des déchets cellulaires (ou de l'autophagie) provoquée par le traitement à la roténone.

Ils ont également examiné un deuxième modèle animal de la maladie de Parkinson, celui-ci impliquant des taux très élevés d'alpha synucléine humaine normale (provoquée par l'injection de virus génétiquement modifiés). De nouveau, les chercheurs ont observé une multiplication par 10 de certains marqueurs de l'activité de la LRRK2. .

Dans un troisième test, les chercheurs ont provoqué un stress oxydatif sur les cellules et observé une augmentation de l'activité de la LRRK2, qui pourrait être réduite par un traitement aux anti-oxydants.

Tous ces résultats suggèrent collectivement que le rôle de LRRK2 dans la maladie de Parkinson est potentiellement beaucoup plus important que prévu. En utilisant de nombreux facteurs associés au développement de la maladie de Parkinson - tels que l'exposition aux pesticides, la protéine alpha synucléine agrégée et le stress oxydatif -, les chercheurs ont observé une augmentation des niveaux d'activité de la LRRK2.

Ainsi, il est possible que les résultats d'AdoCbl aient un impact potentiel plus large que celui simplement pour les personnes ayant des variants génétiques LRRK2.
 
Alors résumons-nous :  qu'est-ce que tout cela signifie?

Des inhibiteurs de la protéine LRRK2 associée à la maladie de Parkinson sont en cours de développement par l'industrie pharmaceutique. Bien que la première génération de ces composés ait eu des effets secondaires importants, le dernier lot semble être plus gérable. Tous les inhibiteurs de la LRRK2 en cours de développement clinique utilisent néanmoins un mécanisme similaire (inhibition de l'ATP) qui a des limitations, et les chercheurs sont interessés d'identifier de nouveaux mécanismes.  
Il semble maintenant que nous ce soit fait, grace un composé spécifique basé sur la vitamine B12 (AdoCbl).
 
Comme je l'ai suggéré plus haut, il est vraiment important de voir ces résultats répliqués de manière indépendante avant de trop nous exciter, mais si d'autres scientifiques le prouvaient, un essai clinique de vitamine B ₁₂ / AdoCbl serait relativement simple à mettre en place.
 
Nous surveillerons les progrès à venir sur ce sujet avec intérêt.
 

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La bannière de l'article d'aujourd'hui provient de Peacefuldumpling

l'odeur de Parkinson

l'histoire d'une découverte: l'odeur de la maladie de Parkinson

Aujourd'hui je voudrai parler d'une de mes histoires préférées de recherche sur la maladie de Parkinson. Il s’agit d’une histoire de courage, de hasard, de travail acharné et (surtout) d’une idée issue de la communauté de malades de Parkinson, qui a ouvert de nouvelles portes aux chercheurs et pourrait avoir des conséquences importantes pour tout le monde. En 2012, l'ancienne infirmière Joy Milne assistait à une réunion du groupe de soutien sur la maladie de Parkinson à Édimbourg (Écosse) lorsqu'elle a bravement demandé au scientifique présentant les recherches présentées ce jour-là: « Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont-elles une odeur différente? ” Ce qui est arrivé ensuite est susceptible de rentrer dans la légende. Dans cet article d'aujourd'hui, nous allons discuter comment cette histoire est arrivée, passer en revue un nouveau rapport de recherche sur l'odeur de la maladie de Parkinson et examiner ce que ces résultats pourraient signifier pour les malades de Parkinson.

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Erasto Mpemba et Denis Osborne. Source: Rekordata

Connaissez vous l'effet Mbempa?

En 1963, le Dr Denis G. Osborne - du University College de Dar es Salaam - a été invité à donner une conférence sur la physique aux étudiants de l'école secondaire de Magamba (Tanganyika, Tanzanie). À la fin de sa conférence, un étudiant de 13 ans, Erasto Mpemba , s'est levé et a demandé au Dr Osbrone:
« Si vous prenez deux récipients similaires avec des volumes égaux d’eau, l’un à 35 ° C et l’autre à 100 ° C, et que vous les mettez dans un congélateur, celui qui a démarré à 100 ° C gèle en premier. Pourquoi?"
 
La question a immédiatement été moquée par ses camarades de classe.
 
Mais le Dr Osborne, une fois retourné dans son laboratoire, a mené des expériences sur la question, confirmant l'observation de Mpemba. Ensemble, ils ont publié les résultats en 1969 et le phénomène (le processus selon lequel l’eau chaude peut geler plus rapidement que l’eau froide) est maintenant appelé effet Mpemba.

 

Effet Mpemba . Source: Wikipedia

Le fait est que toutes les découvertes scientifiques commencent par une observation, suivie d'une expérience.
 
Et les scientifiques n’ont pas le monopole à cet égard.
 
Il y a eu beaucoup de cas de «novices» - comme Erasto Mpemba - faisant des observations importantes. Et récemment, le monde de la maladie de Parkinson en a eu un exemple parfait. Ce fut le moment Mpemba de la maladie de Parkinson.
 
Comment cela est il arrivé?

Dr Les Milne. Source: BBC

Le Dr Les Milne a été anesthésiste à Macclesfield dans le Cheshire pendant 25 ans. Il fut l'un des principaux directeurs médicaux de la région de Mersey, ayant à un moment cinq départements sous sa direction. Il a joué un rôle déterminant dans la formation des assistants à l'hôpital, allant même jusqu'à consacrer son temps à fournir une formation supplémentaire en mathématiques et en anglais aux stagiaires pour les aider à obtenir la qualification requise. Sa carrière était impressionnante.
 
Au milieu des années 1980, la femme de Les, Joy Milne, a commencé à remarquer un changement dans son odeur corporelle. Joy suggéra qu'il avait une odeur "de bois et de musc», et elle commença à lui suggérer avec tact qu'il ne se douchait pas assez ou ne se nettoyait pas les dents. Le Dr Milne ne sentait rien de particulier, et était tout à fait catégorique qu'il se lavait correctement.
 

Joy Milne. Source: Telegraph

Joy, ancienne infirmière, a laissé tomber, mais comme vous le verrez, cette simple observation devait avoir des conséquences importantes plus tard.
 
En 1996, à l'âge de 45 ans, on a diagnostiqué au Dr Milne une maladie de Parkinson précoce. Cinq ans plus tard, il a pris sa retraite et le couple a décidé de retourner en Écosse. Ils se sont installés à Perth. Ils ont fait face à la maladie durant la décennie suivante, et ce n'est que lorsque Joy a assisté à une conférence de sensibilisation sur la maladie de Parkinson en 2012 que l'observation concernant l'odeur corporelle est revenue sur le devant de la scène.
 
L'événement a eu lieu le 19 avril et le Dr Tilo Kunath, jeune chercheur sur la maladie de Parkinson au Royaume-Uni, présentait ses travaux de recherche.
 

Dr Tilo Kunath. Source: MRC

 

À la fin de sa présentation - dans une scène rappelant le cas d'Erasto Mpemba - Joy a demandé 
« pourquoi les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont-elles une odeur différente ?»

Tilo a d'abord pensé que la question avait été mal formulée et faisait référence à la perte du sens de l'odorat. Il a donc précisé que « les personnes atteintes de la maladie de Parkinson perdent effectivement souvent leur sens de l'odorat ».

Mais Joy a précisé qu'elle posait la question à propos des odeurs corporelles des malades, ce qui a surpris Tilo.
 
Et comme dans le cas d’Erasto Mpemba, à son crédit, le Dr Kunath a décidé d’enquêter sur la question. Il a retrouvé Joy et a proposé de faire un test. Ils ont recruté six personnes atteintes de la maladie de Parkinson et six autres personnes non atteintes de la maladie et leur ont demandé de porter un t-shirt pendant 24 heures (y compris pendant la nuit). Les scientifiques ont ensuite récupéré les t-shirts, les ont emballés et codés, en notant qui était qui. Ils ont ensuite demandé à Joy de sentir à l'aveugle chaque chemise et de leur dire qui était atteint de la maladie de Parkinson et qui ne l'était pas. Joy ignorait tout de suite qui portait quelle t-shirt .
 

Dr Kunath emballant des t-shirts. Source: BBC

 

Les t-shirt ont été divisées en deux lots et chaque échantillon a reçu son propre sac - comme dans l’image ci-dessous).  

Selon le Dr Kunath, la session de test d'odeurs a duré 2 heures et à la fin le nez de Joy était devenu douloureux et enflammé.
 
Mais le résultat en valait la peine.
 
Joy a correctement deviné 11 des 12 participants. C'est-à-dire qu'elle a correctement identifié les six personnes atteintes de la maladie de Parkinson comme atteintes de la maladie de Parkinson, et elle en a obtenu 5/6 pour le groupe de contrôle - un exploit assez impressionnant, je pense que vous en conviendrez!
 
Joy était également catégorique sur le fait que le sujet «témoin» sur lequel elle s'était trompée avait également la maladie de Parkinson. Mais selon l'individu en question et les médecins chargés du test, le sujet n'était pas atteint de la maladie de Parkinson.
 

 
Source: Tilo Kunath

Cependant, huit mois plus tard, le même sujet (surligné en jaune dans le tableau ci-dessus) informait les scientifiques qu'il venait de recevoir un diagnostic de Parkinson. Joy venait de démontrer qu'on pouvait prédire le diagnostique de Parkinson!

 
Cette petite expérience a attiré l'attention de Parkinson UK et de la Michael J Fox Foundation . Les chercheurs ont alors commencé à concevoir une étude permettant d'identifier exactement ce que Joy sentait.
 
L’étude de suivi a été menée par le professeur Perdita Barran et des collègues de l’Université de Manchester.

Joy et le professeur Barran. Source: Manchester

Et les résultats de cette étude ont été publiés aujourd'hui:
Titre: Découverte de biomarqueurs volatils de la maladie de Parkinson à partir de sébum
Auteurs: Trivedi DK, Sinclair E, Xu Y, Sarkar D, Walton-Doyle C, Liscio C, Banks Banks, Milne J, Silverdale M, T Kunath, Goodacre, Barran, Barran.
Journal: ACS Cent. Sci., Article ASAP
PMID: N / A (Ce rapport est OPEN ACCESS si vous souhaitez le lire)
 
Cette étude a été divisée en trois étapes. Les deux premières étapes (découverte et validation) impliquaient des échantillons de 61 personnes - ce groupe comprenait un mélange de sujets témoins, de personnes atteintes de Parkinson prenant des médicaments et de personnes atteintes de Parkinson ne prenant pas de médicaments. La première étape (impliquant 30 participants) s'est concentrée sur la découverte de substances volatiles, et la deuxième étape (impliquant 31 participants) a été utilisée pour valider les résultats de la première étape.
 
Attends une seconde. Qu'est-ce que la découverte de volatiles signifie?
 
Les composés chimiques sur lesquels l’étude était axée sont appelés «composés organiques volatils» ( COV ).

Source: Rabbitair

Ce sont des produits chimiques organiques (c'est-à - dire dérivés de la matière vivante ) qui ont une pression de vapeur élevée à la température ambiante, ce qui veut dire qu'ils s'évaporent facilement. Ils sont nombreux (il y en a des milliers), variés et omniprésents (ils sont tout autour de vous).
La plupart des odeurs et des odeurs que vous sentez sont des COV.
 
La découverte de Volatiles implique la détermination de tous les COV (ainsi que des composés inorganiques) provenant d'un échantillon en cours d'analyse.
La troisième cohorte utilisée par le chercheur comprenait trois personnes atteintes de Parkinson ne prenant pas de médicaments. Ils avaient été aussi recrutés pour l'analyse des odeurs de Joy. Ainsi, au total, 64 personnes ont été recrutées pour l'étude (21 témoins et 43 personnes atteintes de la maladie de Parkinson).
 
Chaque échantillon impliqués dans l'étude impliquait de tamponner le haut du dos du patient avec une gaze médicale.
 
Pourquoi le haut du dos?
Les premiers tests avec des t-shirts ont montré que l’odeur était présente dans les zones de production élevée de sébum - le haut du dos et le front, mais pas les aisselles.
 
Qu'est-ce que le sébum?
Le sébum est une matière grasse / cireuse que notre peau sécrète. Il lubrifie et imperméabilise la peau et les cheveux des mammifères.

Excrétion de sébum dans la peau. Source: Articles de cheveux

Les chercheurs ont suspecté dés le début que le sébum était à l'origine de «l'odeur de Parkinson».
 
Pourquoi ont-ils pensé cela?
L'idée est liée à une caractéristique de la maladie de Parkinson qui n'attire pas beaucoup d'attention aujourd'hui.
Lors de l'annonce des résultats initiaux de l'expérience de Joy Milne, le professeur Anthony Lang (de l'Université de Toronto) a déclaré qu '«une caractéristique de la maladie de Parkinson que l'on ne voit pas beaucoup à l'époque du traitement à la lévodopa est la séborrhée. Cette caractéristique pourrait être liée à un métabolite sécrété par les glandes de la peau »( Source ).
 
Qu'est-ce que la séborrhée?
La séborrhée est un problème cutané inflammatoire courant, caractérisé par une accumulation d'écailles et une peau grasse. Il provoque une éruption cutanée rouge, des démangeaisons et des écailles blanches.

Séborrhée. Source: Beautypedia

La séborrhée a été associée à la maladie de Parkinson et s'est produite dans 50 à 60% des cas ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet). C'était aussi une caractéristique de la maladie qui a été constatée très tôt dans la recherche sur la maladie de Parkinson:
Titre: Le faciès séborrhéique en tant que manifestation du parkinsonisme post-encéphalitique et des troubles apparentés.
Auteur: Krestin D.
Journal: QJM. 1927; 21 (81): 177-186.
 

Plus récemment, des chercheurs ont proposé que la séborrhée (ou dermatite séborrhéique) puisse constituer une caractéristique précoce de la maladie de Parkinson (résultant de la dérégulation du système nerveux autonome), et qu'elle pourrait être utilisée comme biomarqueur précoce de la maladie ( Cliquez ici pour en savoir plus sur cette maladie). ).
La sécrétion de sébum est augmentée chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson mais, comme l'a noté le Prof. Lang, un traitement par L-dopa réduit la sécrétion de sébum ( Cliquez ici pour en savoir plus).
 
Intéressant. Alors qu'est-ce que les chercheurs ont trouvé dans leur nouvelle étude?
Les chercheurs ont identifié 17 composés candidats, dont 9 étaient présents dans les cohortes de découverte et de validation, et 4 dont les composés présents en proportion différentes entre les échantillons de Parkinson et de contrôle. Les chercheurs ont ainsi pu identifier très distinctement les COV associés à la maladie de Parkinson, notamment l’ aldéhyde périllique (niveaux réduits) et l’ éicosane (niveaux accrus). Cette «signature» fournissait une odeur que Joy a décrite comme étant très similaire à celle de la maladie de Parkinson. Joy a pu détecter toute une gamme de concentrations qui lui étaient proposées.
 
Il est intéressant de noter qu’aucune différence significative n’a été constatée entre les personnes atteintes de la maladie de Parkinson prenant des médicaments et celles qui n’étaient pas traitées (ce qui indique que les sous-produits métabolique du traitement ne se retrouvent pas dans le sébum).
 
Les chercheurs ont reconnu que l'étude était limitée par la petite taille de l'échantillon, mais les résultats sont déjà très intéressants et permettent de justifier des études plus vastes permettant d'évaluer les modifications longitudinales de l'odeur. Il serait également essentiel pour les études futures d'inclure certaines personnes atteintes d'autres affections neurodégénératives (telles que les maladies d'Alzheimer et de Huntington) afin de s'assurer que l'odeur est spécifique à la maladie de Parkinson. Alzheimer a-t-elle une odeur?
 
Comment ce changement d'odeur peut-il se produire?
Il y a une réponse simple : nous n'en avons aucune idée.
Mais récemment, une série de rapports suggèrent que des formes particulières d'alpha synucléine - la protéine associée à la maladie de Parkinson - sont présentes dans les nerfs qui tapissent la peau chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ( Cliquez ici , ici , ici , et ici pour en savoir plus à ce sujet). Il se peut que l’activité perturbée de ces nerfs affecte la sécrétion de sébum.
 
Une autre possibilité est que des réductions graduelles des protéines dans le cerveau (telles que la noradrénaline) puissent affecter les niveaux d'autres protéines qui influencent la régulation cutanée. En l'absence de noradrénaline, par exemple, les taux d'une autre protéine appelée α - hormone stimulant les mélanocytes (ou tout simplement α-MSH) augmentent considérablement. La norépinéphrine maintient les taux d'α-MSH sous contrôle, mais dans la maladie de Parkinson - où la norépinéphrine est réduite - les taux d'α-MSH commencent à augmenter, ce qui augmente la sécrétion de sébum ( Cliquez ici pour en savoir plus à ce sujet).
 
Cette image fournie par Adrian Wilder-Smith et le Dr Kunath montre les mécanismes possibles sous-jacents à l'augmentation de la sécrétion de sébum.

Source: Adrian Wilder-Smith et Tilo Kunath

 

Mais en quoi cette nouvelle recherche est-elle réellement utile?

Ces résultats ouvrent des portes à un certain nombre de nouvelles possibilités.
 
Par exemple, des tests sont en cours pour apprendre aux chiens à sentir la maladie de Parkinson. L’Université de Manchester et l’organisation caritative de recherche Medical Detection Dogs y travaillent:
En outre, il serait très intéressant de commencer à inclure des tests de détection des odeurs dans les recherches portant sur les premières cohortes «prodromiques». Ces personnes ne sont pas atteintes de la maladie de Parkinson, mais affichent certains des signes précurseurs de la maladie (tels que troubles du comportement du sommeil paradoxal, perte de l'odorat, constipation, etc.). Un test d'odeur pourrait-il fournir une meilleure indication quant aux individus qui développeront la maladie de Parkinson?
 
Mais quel est l'intérêt de la détection précoce si nous n'avons aucun traitement pour aider les personnes susceptibles de développer la maladie de Parkinson?
Il est difficile de répondre à cette question, mais l’idée d’une détection précoce et du lancement d’essais cliniques de traitements expérimentaux modificateurs de la maladie avant que les individus aient été diagnostiqués est très séduisante. Espérons qu'une telle approche conduira à une meilleure qualité de vie pour les individus en question et à un besoin moindre en services de santé.
En outre, comme le souligne le Dr Beckie Port de Parkinson UK dans la vidéo ci-dessus, de meilleures méthodes / tests de diagnostic aideraient à éliminer une partie du stress et de l’anxiété qui précèdent les diagnostics que les gens subissent en se demandant ce qui ne va pas.
 
Mais qu'en est-il des personnes déjà atteintes de la maladie de Parkinson?
Cette nouvelle recherche sur les odeurs pourrait également conduire à une nouvelle méthode de surveillance de l’état au fil du temps. Des études longitudinales plus importantes seront nécessaires avant que nous puissions avoir des éclaircissements à ce sujet, mais c'est une possibilité intéressante.
 
Alors qu'est-ce que tout cela signifie?
Une dame de la communauté de malade a eu le courage de poser une question étrange - la maladie de Parkinson a-t-elle une odeur spécifique? Un chercheur a eu la chance de donner suite à la question avec une petite étude pilote de base. Et ensuite, d'autres membres de la communauté - des chercheurs et des personnes atteintes de la maladie - se sont impliqués jusqu'à la publication de ce nouveau rapport aujourd'hui.

J'aime vraiment cette histoire.
 
Sans la perspicacité initiale d'un aidant, les chercheurs n'auraient peut-être jamais pensé à ce que sentait la maladie de Parkinson.

C'est vraiment un exemple fantastique de l'engagement de toutes les personnes impliquées par la maladie de Parkinson.
 

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NOTE DE L'ÉDITEUR: L'auteur de cet article souhaite remercier tout particulièrement le Dr Tilo Kunath pour les informations et le matériel utilisés pour sa création.

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L'image en en-tête de l'article d'aujourd'hui provient du Telegraph